Аутовоспалительные заболевания при врожденных ошибках иммунитета

0 17

        Аутовоспалительные заболевания при врожденных ошибках иммунитета
Фото иллюстративного характера из открытых интернет-источников

Аутовоспалительные заболевания представляют собой разнородную группу редких врожденных дефектов иммунной системы, которые характеризуются эпизодами системного воспаления в отсутствие инфекции и полиморфной клинической картиной. 

 

Воспаление — сложный иммунобиологический ответ, реакция организма, направленная на устранение повреждающих стимулов, чужеродных агентов и начало заживления. Обычно этот процесс строго регулируется организмом. Однако при наличии «поломок» в регуляторных механизмах может наблюдаться чрезмерный иммунный ответ на известные или неизвестные триггеры, который приводит к эпизодическому системному и органоспецифическому воспалению. 

 

Чрезмерный иммунный ответ

 


        Аутовоспалительные заболевания при врожденных ошибках иммунитета
Первым описанным аутовоспалительным заболеванием является семейная средиземноморская лихорадка. Упоминание о пациентах со схожей симптоматикой впервые встречается в трактате армянского ученого и врачевателя 12-го века Мхитара Гераци «Утешение при лихорадке». Как отдельная нозологическая единица данное заболевание было выделено в 1945 году, тогда же впервые клинически описан гипер-IgD-синдром. Однако до установления патогенетических механизмов этих заболеваний прошло еще полвека.

 

Значительный прогресс в изучении аутовоспалительных заболеваний достигнут только в конце 20-го столетия, он был связан со стремительным развитием молекулярной биологии, благодаря чему удалось установить генетическую природу некоторых из них. В 1997 году было обнаружено, что причиной семейной средиземноморской лихорадки являются биаллельные мутации в гене MEFV. Связь гипер-IgD-синдрома с мутациями в гене MVК, кодирующем мевалонаткиназу, была найдена в 1999 году.

 

Далее с каждым годом количество известных аутовоспалительных синдромов увеличивалось. В 2009-м было описано уже 10 аутовоспалительных заболеваний с установленной генетической этиологией, а последняя классификация первичных иммунодефицитов Международного союза иммунологических обществ (International Union of Immunological Societies, IUIS) 2022 года включает уже 56 отдельных генетически детерминированных аутовоспалительных заболеваний.

 


        Аутовоспалительные заболевания при врожденных ошибках иммунитета
Долгое время аутовоспалительные заболевания ассоциировались в основном с периодическими лихорадками. Однако с увеличением доступности генетического тестирования, а также активным изучением лежащих в основе механизмов стало понятно, что клинические проявления могут быть весьма разнообразны.

 

В некоторых случаях заподозрить аутовоспалительный синдром сложно даже иммунологу или ревматологу с богатым клиническим опытом. Такие пациенты могут встречаться в практике узких специалистов: дерматологов, неврологов, гастроэнтерологов, пульмонологов, гематологов и т. д. Поскольку у большинства пациентов манифестация аутовоспалительных заболеваний приходится на детский возраст, практически каждый педиатр в своей практике может столкнуться с таким пациентом. Иногда аутовоспалительное заболевание манифестирует во взрослом и даже пожилом возрасте.

 

Все моногенные аутовоспалительные заболевания можно разделить на несколько групп в зависимости от поражаемых механизмов. Самые обширные и часто встречающиеся группы — это дефекты инфламмасом и интерферонопатии, более редкие дефекты могут быть связаны с нарушением регуляции сигнального пути транскрипционного фактора NF-κB (англ. nuclear factor κB), дефектом протеасом и др.

 

Дефекты инфламмасом

 

Инфламмасомы представляют собой цитоплазматические высокомолекулярные белковые комплексы, которые распознают типичные молекулярные паттерны патогенов и эндогенные молекулы опасности, отвечают за активацию воспалительного ответа. Основная роль инфламмасом заключается в активации каскада каспаз, что приводит к образованию провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-18 из неактивных молекул-предшественников, а также запуску особого вида программируемой клеточной гибели — пироптоза. Известно несколько типов инфламмасом — NLRP1, NLRP3, NLRP12, Pyrin, NLRC4, AIM2, каждый активируется специфичным набором «молекул опасности». К этой группе относятся такие заболевания, как семейная средиземноморская лихорадка, гипер-IgD-синдром, семейные холодовые аутовоспалительные синдромы, синдром Макла — Уэллса, синдром CINCA/NOMID (chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome/neonatal-onset multisystem inflammatory disease) и др.

 

Семейная средиземноморская лихорадка является наиболее часто встречающимся моногенным аутовоспалительным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. Ее распространенность высока среди населения восточного Средиземноморья, в основном евреев неашкеназского происхождения, армян, турок и арабов — примерно 1–3 случая на 1 000 человек. В армянской популяции носителем патогенной гетерозиготной мутации в гене MEFV является каждый четвертый. Чаще всего манифестация заболевания происходит в детском возрасте, но бывает во взрослом. Основные проявления включают периодические повышения температуры тела, которые могут длиться от нескольких часов до 3–4 дней и проходить спонтанно.

 

Приступы часто сопровождаются болью в животе, грудной клетке, суставах, что влияет на качество жизни. Семейная средиземноморская лихорадка опасна возможными тяжелыми осложнениями, такими как амилоидоз, перитонит, плеврит, артриты и др. Терапия семейной средиземноморской лихорадки включает прием колхицина, который позволяет значительно уменьшить количество приступов и избежать тяжелых осложнений, таких как амилоидоз.

 

Клинические случаи

 

Девочка, родилась в срок, семейный анамнез не осложнен. С 3-летнего возраста отмечаются периодические повышения температуры до 40 °С в течение 3–4 дней, приступы сопровождаются болью и скованностью в конечностях. В возрасте 7 лет направлена на консультацию в РНПЦ ДОГИ. Проведено таргетное секвенирование, в результате которого выявлена гетерозиготная мутация в гене MEFV. На основании клинических данных и результатов секвенирования выставлен диагноз «семейная средиземноморская лихорадка».

 

Мальчик армянского происхождения, в возрасте 2-х лет впервые появились эпизоды лихорадки до 40 °С с абдоминальным и суставным синдромом. Приступы лихорадки отмечаются также у родственников по материнской линии. В результате генетического исследования в РНПЦ ДОГИ выявлены две компаунд-гетерозиготные мутации в гене MEFV. Пациент получает колхицин, частота приступов лихорадки уменьшилась до 1 раза в 1,5 месяца.

 

Гипер-IgD-синдром (дефицит мевалонаткиназы)

 

Дефицит мевалонаткиназы — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутации в гене MVK, которая приводит к нарушению функции фермента мевалонаткиназы. Этот фермент является критически важным, участвует в биосинтезе холестерина и преобразует мевалоновые кислоты в фосфомевалоновую кислоту. Клинические проявления дефекта MVK зависят от остаточной функции фермента.

 

Самой тяжелой формой с полным отсутствием функции фермента является мевалоновая ацидурия, которая манифестирует в неонатальный период с периодической лихорадкой, тяжелыми неврологическими нарушениями, мозжечковой атаксией, задержкой роста и приводит к ранней смерти. Гипер-IgD-синдром — более легкая форма, чаще проявляется в первый год жизни, но может встречаться и более поздняя манифестация в течение первых 5 лет жизни. Симптомы схожи с другими периодическими лихорадками и включают периодические подъемы температуры, сыпь, головную боль, боль в животе, диарею, боль и припухлость суставов, лимфаденопатию. Характерной особенностью является увеличение концентрации мевалоновой кислоты в моче, которое наблюдается во время приступа.

 

Клинический случай

 

Девочка, родилась здоровой, доношенной, росла и развивалась по возрасту. С 2-летнего возраста отмечались частые (1 раз в 2–3 недели) подъемы температуры до фебрильных значений, которые сопровождались лимфаденопатией, болью в животе и суставах (периодически), повышением СОЭ. Изначально симптомы связывали с инфекционными заболеваниями: у пациентки были диагностированы кишечная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, частые простудные заболевания. Однако позже был заподозрен аутовоспалительный синдром, в возрасте 8 лет пациентка направлена на консультацию в РНПЦ ДОГИ. По результатам таргетного секвенирования выявлены две гетерозиготные мутации в гене MVK (гетерозиготный компаунд) и выставлен диагноз «дефицит мевалонаткиназы».

 

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS)

 

NLRP3, или криопирин, — это цитозольный белок, который является компонентом одноименного типа инфламмасом. «Активирующие» мутации в NLRP3 способны вызывать несколько аутовоспалительных заболеваний, отличающихся по тяжести: семейный холодовой аутовоспалительный синдром 1-го типа, синдром Макла — Уэллса и синдром CINCA/NOMID. При семейном холодовом аутовоспалительном синдроме у пациентов наблюдаются крапивница, лихорадка и лейкоцитоз, которые часто (но необязательно!) возникают после воздействия холода. При более тяжелых формах CAPS в дополнение к лихорадке и крапивнице отмечаются амилоидоз, сенсоневральная тугоухость, поражение нервной системы с задержкой интеллектуального развития и тяжелое поражение суставов.

 

Клинический случай

 

Мальчик от первой беременности, первых родов из тройни, родился в срок 34,5 недели с массой 2 100 г. С 7-недельного возраста у пациента отмечались периодические лихорадки с повышением СОЭ и возникновением крупной пятнистой сыпи розового цвета, которая исчезала после нормализации температуры. В 3-летнем возрасте был диагностирован ревматоидный артрит. У пациента отмечались низкорослость и двусторонняя нейросенсорная тугоухость. При лабораторном исследовании выявлено повышение уровня IL1β— 67,7 (N <5 пг/мл). При молекулярно-генетическом исследовании обнаружена гетерозиготная мутация в гене NLRP3 и диагностирован криопирин-ассоциированный аутовоспалительный синдром (CINCA/NOMID).

 

Другие семейные холодовые аутовоспалительные синдромы

 

Помимо NLRP3, холодовой аутовоспалительный синдром также может возникать вследствие дефектов в генах NLRP12 (2-й тип), PLCG2 (3-й тип) и NLRC4 (4-й тип). Эта группа заболеваний характеризуется приступами лихорадки, сопровождающимися недомоганием, артралгией, миалгией, нередко с появлением уртикарной сыпи. Симптомы проявляются при воздействии холода, повышенной влажности, а также резкой смене температуры окружающей среды. Однако такая взаимосвязь прослеживается далеко не у всех пациентов. Характерной особенностью данной группы заболеваний является неполная пенетрантность (не у всех носителей патогенной мутации развиваются клинические симптомы) и вариабельность возраста манифестации, дебют заболевания может приходиться на взрослый и даже пожилой возраст.

 

Интерферонопатии

 

Интерферонопатии — клинически разнообразная группа аутовоспалительных заболеваний, в основе которых лежат нарушения сигнальных путей интерферонов 1-го типа, что приводит к их повышенной продукции и аномальному воспалительному ответу. На данный момент в группу интерферонопатий входит около 20 отдельных генетических дефектов. Несмотря на схожий механизм развития гипервоспаления, спектр клинических проявлений, а также преимущественно поражаемые органы и ткани при различных нозологиях могут значительно отличаться. Для лечения большинства интерферонопатий хорошо зарекомендовали себя и успешно применяются ингибиторы JAK.

 

Синдром Айкарди — Гутьерес

 

Это заболевание, относящееся к интерферонопатиям, впервые описано в 1984 году. Сегодня известно 7 типов данного синдрома, каждый из которых связан с определенным генетическим дефектом (мутации в генах TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C, RNASEH2A, SAMDH1, ADAR1, IFIH1), большинство из типов наследуются аутосомно-рецессивно. Несмотря на генетическую гетерогенность, клинические проявления схожи и включают прогрессирующую энцефалопатию с дебютом в раннем детском возрасте, которая сопровождается кальцификацией базальных ганглиев, лейкодистрофией, лимфоцитозом и повышением уровня интерферона-α в спинномозговой жидкости. Клинически данный синдром схож с проявлениями ToRCH-инфекций, однако обычно лабораторные данные в пользу вирусной инфекции отсутствуют. Прогноз зависит от возраста манифестации заболевания: формы с неонатальным началом имеют более тяжелое клиническое течение и ассоциированы с более высокой смертностью.

 

Клинический случай

 

Мальчик от первой беременности, родился в срок, без отклонений. До 6 месяцев развивался нормально, далее стали отмечаться регресс в развитии, нарастание мышечного тонуса и постепенная утрата навыков. По результатам МРТ диагностировано нейродегенеративное заболевание с признаками лейкодистрофии. При молекулярно-генетическом обследовании выявлена гетерозиготная мутация в гене IFIH1, выставлен диагноз «синдром Айкарди — Гутьерес 7-го типа» (наследуется аутосомно-доминантно).

 

Синдром SAVI (STING-ассоциированная васкулопатия)

 

Аутосомно-доминантное заболевание, впервые описанное в 2013 году. Патология связана с мутацией в гене TMEM173, который кодирует STING — ключевой адаптерный белок в эндоплазматической сети, необходимый для индукции интерферона-β. Мутации в данном гене приводят к его повышенной продукции и воспалительному поражению различных органов и тканей: васкулопатии, артриту и повреждению легких (пневмония, альвеолит, интерстициальная болезнь легких, пневмофиброз). Помимо лихорадки и повышения белков острой фазы воспаления часто выявляются аутоантитела, отмечаются нарушения адаптивного иммунитета (гипергаммаглобулинемия и Т-лимфопения). Это затрудняет постановку диагноза, так как необходима дифференциальная диагностика со многими заболеваниями, включая аутоиммунные и другие первичные иммунодефициты.

 

Полигенные аутовоспалительные заболевания

 

К данным заболеваниям относятся, например, синдром Маршалла (или PFAPA-синдром), хронический мультифокальный остеомиелит и др. Для них, несмотря на успехи в поиске молекулярно-генетических причин неконтролируемого воспаления, конкретный «виновный» ген так и не был установлен. В этих случаях диагноз выставляется на основании клинических критериев. Но проведение генетического исследования целесообразно для исключения моногенных аутовоспалительных заболеваний, которые могут иметь очень схожую клиническую картину.

 

Заключение

 

В диагностике аутовоспалительных заболеваний ключевую роль играет генетический анализ. Именно с помощью этого метода возможно установить точный диагноз, так как аутовоспалительные заболевания часто фенотипически схожи между собой. Выявление генетического дефекта определяет тактику лечения, прогноз заболевания, а также необходимо для генетического консультирования при планировании семьи, для проведения пренатальной и предимплантационной диагностики.

Оставлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи

Источник: medvestnik.by

Оставьте ответ

Ваш электронный адрес не будет опубликован.