Детский диабет и аутоиммунитет
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Сахарный диабет (СД) 1-го типа у детей — хроническое мультифакторное аутоиммунное заболевание, которое характеризуется абсолютной инсулиновой недостаточностью, связанной с разрушением островковых клеток поджелудочной железы.
Маркерами аутоиммунного процесса СД 1-го типа являются диабет-ассоциированные антитела (АТ к глутаматдекарбоксилазе (GAD), АТ к островковым клеткам (ICA), АТ к тирозинфосфатазе (IA-2A), АТ к инсулину, АТ к 8 транспортеру цинка (ZnT8)), которые можно выявить за несколько лет до начала (клинической манифестации) заболевания.
Комбинация поражений
В трети случаев отмечается сочетание СД 1-го типа с другими эндокринными и неэндокринными аутоиммунными заболеваниями: диффузным токсическим зобом (болезнь Грейвса), аутоиммунным тиреоидитом, целиакией, хронической надпочечниковой недостаточностью (ХНН), витилиго, пернициозной анемией и др. (см. табл. 1). Комбинация нескольких аутоиммунных поражений носит название аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС).
О роли генетических факторов в развитии АПС
Сочетание различных поражений аутоиммунной природы у членов одной семьи свидетельствует о наличии общих генов предрасположенности к этой группе заболеваний. Установлена ассоциация АПС с экспрессией генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса II и не HLA-генами (см. табл. 2).
Так, генетическая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы при сочетании с СД 1-го типа характерна для гаплотипа DR3-DQB1*0201. Гены, предрасполагающие к АПС, участвуют в регуляции иммунного ответа, в частности — в представлении антигенов Т-лимфоцитам. Гены взаимодействуют друг с другом, эпигенетическими и средовыми факторами.
Среди внешнесредовых триггеров аутоиммунных заболеваний у детей доказана роль раннего прекращения грудного вскармливания, преждевременного введения глютенсодержащих прикормов, вирусных инфекций, дисбаланса кишечной микрофлоры.
Таблица 1. Распространенность аутоиммунных заболеваний у пациентов с СД 1-го типа и в общей популяции.
Таблица 2. Генетические факторы в развитии АПС.
Аутоиммунная патология щитовидной железы и СД 1-го типа
В детской популяции наиболее распространено сочетание СД 1-го типа и аутоиммунного поражения щитовидной железы (ЩЖ). Факторами риска являются женский пол, наличие антител к GAD, генетическая предрасположенность.
Вероятность выявления антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО) у детей с СД 1-го типа увеличивается с возрастом и стажем заболевания. Так, в группе детей от 0 до 5 лет частота повышенного уровня антител к ТПО составляет 3 %, у 15–20-летних пациентов этот показатель достигает 17 %. Риск развития аутоиммунной патологии ЩЖ возрастает с 4,5 % при манифестации СД 1-го типа до 21 % через 10 лет после диагностирования заболевания.
Распространенность субклинического гипотиреоза у детей с СД 1-го типа варьирует в пределах 7–20 %, манифестного гипотиреоза — 1–5 %. Сочетание СД 1-го типа с тиреотоксикозом встречается значительно реже (0,5–0,7 %).
Гормоны ЩЖ играют важную роль в регуляции углеводного и жирового обмена. Их органами-мишенями являются печень, белая жировая ткань, скелетные мышцы и островковые клетки поджелудочной железы. Тиреоидные гормоны одновременно обладают свойствами агонистов и антагонистов инсулина.
Контринсулярные эффекты гормонов ЩЖ:
Проинсулярные эффекты гормонов ЩЖ:
На фоне тиреотоксикоза у детей с СД 1-го типа отмечены рост инсулинорезистентности и потребности в инсулине, нестабильность гликемии, склонность к кетоацидозу.
У пациентов с СД 1-го типа и гипотиреозом увеличен риск гипогликемических состояний, характерно снижение чувствительности к инсулину, что приводит к повышению потребности во вводимом инсулине.
При впервые выявленном СД 1-го типа или длительной декомпенсации заболевания совокупность метаболических нарушений может привести к депрессии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. При лабораторном обследовании регистрируется снижение концентрации свободных Т3 и Т4 на фоне нормального уровня ТТГ.
Такие состояния получили название «синдром нетиреоидных заболеваний» или «синдром эутиреоидной патологии».
Дефицит гормонов ЩЖ в свою очередь усиливает инсулинорезистентность, замыкая порочный круг и усугубляя обменные нарушения. После достижения компенсации СД 1-го типа тиреоидная функция нормализуется.
Целиакия и СД 1-го типа
Целиакия является вторым по частоте встречаемости аутоиммунным заболеванием у детей с СД 1-го типа. Распространенность целиакии у пациентов с СД 1-го типа варьирует от 4 до 11 %, что в 5–20 раз выше по сравнению с показателем в общей популяции (0,6–1 %). Риск развития целиакии выше, если манифестация СД 1-го типа произошла в возрасте младше 4 лет.
Формы целиакии: классическая (явная), потенциальная, скрытая и латентная. Потенциальная целиакия характеризуется наличием специфических антител (к тканевой трансглутаминазе, эндомизию) и генотипа главного комплекса гистосовместимости HLA (DQ2 и/или DQ8) при нормальной гистологической структуре слизистой тонкого кишечника по данным биопсии.
Наиболее выраженные симптомы целиакии связаны с синдромом мальабсорбции. Они включают потерю массы тела, диарею, анорексию, запор, рвоту, вздутие и боль в животе и обычно встречаются у детей в возрасте до 3 лет. Внекишечные симптомы этой энтеропатии (низкорослость, задержка полового развития, усталость, гиповитаминоз, железодефицитная анемия) чаще отмечаются в более старшем возрасте.
У детей с СД 1-го типа гастроинтестинальные проявления целиакии регистрируются редко (<10 % случаев). Многие пациенты не имеют типичных признаков заболевания.
Могут отмечаться железодефицитная анемия, задержка роста и полового развития, диспепсия, герпетиформный дерматит и рецидивирующий афтозный стоматит.
Диарея у пациентов с СД 1-го типа как симптом целиакии нередко ошибочно принимается за осложнение основного заболевания. Однако определенные клинические и лабораторные признаки (анамнез гастроинтестинальных проявлений, повторные эпизоды гипогликемии, отсутствие нейропатии, анемия, низкие сывороточные уровни фолата и альбумина, признаки мальабсорбции) помогают заподозрить недиабетическое происхождение диареи.
Повреждение слизистой оболочки тонкого кишечника у детей с СД 1-го типа на фоне недиагностированной целиакии нарушает всасывание питательных веществ. Это ухудшает показатели долговременного метаболического контроля: увеличивается частота тяжелых эпизодов гипогликемии при адекватных уровнях гликированного гемоглобина и сниженной потребности в эндогенном инсулине. При манифестации СД 1-го типа у пациентов с явной целиакией отмечена более высокая частота кетоацидоза.
Наличие целиакии в 2,25 раза увеличивает частоту эпизодов симптоматической гипогликемии при адекватных уровнях НbА1с и сниженной потребности в инсулине.
После диагностирования целиакии и исключения глютена из рациона у детей с СД 1-го типа частота тяжелых гипогликемий уменьшается.
В детском возрасте СД 1-го типа обычно диагностируется первым. Выявление целиакии предшествует манифестации диабета в 15–20 % случаев. У детей с диабетом преобладают потенциальные и скрытые формы энтеропатии.
Сочетание СД 1-го типа с целиакией связано с более высокой смертностью и ранним развитием микроваскулярных осложнений.
У пациентов со стажем диабета более 20 лет при диагностировании ранее нелеченой целиакии распространенность ретинопатии выше в 2,3 раза, нефропатии — в 10 раз, периферической нейропатии — в 2,5 раза, чем при изолированном СД 1-го типа.
Развитие одного аутоиммунного поражения у лиц с СД 1-го типа повышает риск следующих заболеваний.
У детей с СД 1-го типа и аутоиммунной патологией ЩЖ вероятность выявления целиакии на 82 % больше, чем при изолированном диабете. У пациентов с сочетанием СД 1-го типа и целиакии риск аутоиммунных заболеваний щитовидной железы увеличивался на 67 %.
Существует гипотеза, что употребление глютена при недиагностированной целиакии является своеобразным иммунологическим триггером, который индуцирует развитие других аутоиммунных заболеваний (аутоиммунного тиреоидита, СД 1-го типа, болезни Шегрена и др.).
Наличие нескольких аутоиммунных поражений значительно ухудшает показатели углеводного контроля, влияет на темпы физического развития ребенка с СД 1-го типа.
Согласно рекомендациям международных экспертов, у детей с СД 1-го типа обязательно проведение скрининга на аутоиммунную патологию ЩЖ и целиакию.
Скрининг на функцию ЩЖ с помощью определения уровня ТТГ и АТ к ТПО в крови рекомендован при постановке диагноза СД и далее не реже 1 раза в 2 года у детей без клинической симптоматики. В противном случае может потребоваться более частая оценка тиреоидной функции.
Скрининг на наличие целиакии должен проводиться при постановке диагноза и далее раз в 1–2 года. Более частое тестирование показано при вероятности целиакии или наличии родственника первой линии родства с целиакией.
Ранняя диагностика нарушения тиреоидной функции и энтеропатии позволяет выявить возможную причину нестабильного уровня глюкозы крови, своевременно назначить соответствующее лечение и диету, предотвратить развитие острых и хронических осложнений сахарного диабета.
Клиническое наблюдение сочетанного течения целиакии и аутоиммунного тиреоидита у ребенка с СД 1-го типа
Девочка А., 6 лет, госпитализирована в Республиканский детский эндокринологический центр в связи с лабильным течением СД 1-го типа на фоне целиакии.
Из анамнеза жизни: ребенок от 2-й беременности, 2-х родов. Роды естественные в 38 недель. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. При рождении масса тела 2 950 г, рост 49 см. Грудное вскармливание до 2-х месяцев. Затем смешанное вскармливание, из которого грудное молоко составляло 10–15 %. Первый прикорм (гречневая каша) был введен в 4,5 месяца.
Справочно: искусственное вскармливание является фактором риска развития СД 1-го типа и других аутоиммунных заболеваний. Гречневая крупа не содержит глютена, поэтому в отношении прикормов у пациентки не отмечено факторов риска аутоиммунной патологии.
Из перенесенных заболеваний: ОРВИ, ветряная оспа. Семейный эндокринологический анамнез не отягощен.
Из анамнеза заболевания: у ребенка в возрасте 10 месяцев был диагностирован СД 1-го типа. Физическое развитие среднее, гармоничное, показатели роста соответствовали ростовому генетическому коридору. В ОАК выявлено снижение уровня гемоглобина до 99 г/л, микроцитоз.
Рисунок. Показатели физического развития пациентки А. Генетический рост
В БАК отмечено снижение концентрации сывороточного железа до 5,1 мкмоль/л; уровни калия, натрия, кальция, ионизированного кальция соответствовали референтным нормам. При гормональном обследовании установлена нормальная функция ЩЖ с незначительным повышением уровня антител к ТПО 55,3 Ед/л (норма менее 50 Ед/л); концентрация С-пептида соответствовала нижним границам нормы.
Ребенок получал аналоги инсулина ультракороткого и длительного действия. На этом фоне отмечена высокая вариабельность гликемии в течение суток (от гипогликемии 1,9 до гипергликемии 20 ммоль/л). Показатели гликированного гемоглобина НbА1с (8,2–8,9 %) соответствовали субкомпенсации углеводного обмена. Суточная доза инсулина у пациентки не превышала 0,25–0,33 Ед/кг, что ниже обычных возрастных значений.
Справочно: согласно рекомендациям Международного общества диабета, после завершения периода ремиссии СД 1-го типа средняя доза суточного инсулина для детей раннего возраста составляет 0,4–0,8 Ед/кг.
При оценке физического развития за период наблюдения отмечено снижение темпов роста (см. рисунок). В общих анализах крови выявлены признаки легкой железодефицитной анемии (гемоглобин 106–118 г/л), несмотря на периодическую терапию препаратами железа.
Учитывая высокую вариабельность уровня глюкозы крови с частыми гипогликемическими состояниями, уменьшенную потребность в инсулине, низкие показатели физического развития, девочке проведено скрининговое исследование на целиакию.
Выявлено увеличение уровня антител к глиадину класса IgG — 69,3 ME/мл (норма до 8 ME/мл). Концентрации остальных антител (к глиадину класса IgА, тканевой трансглютаминазе класса IgG и класса IgА) находились в пределах нормы. Учитывая отсутствие повышения показателя наиболее специфичных для целиакии антител (класса IgА к тканевой трансглутаминазе), безглютеновая диета не назначалась. Было рекомендовано наблюдение в динамике с проведением повторного скринингового исследования.
При обследовании через 6 месяцев отмечено значительное повышение всех групп антител (к глиадину класса IgG — 134 ME/мл, класса IgА — 125,6 ME/мл, к тканевой трансглутаминазе класса IgG — 97,5 ME/л, класса IgА — 240,2 ME/мл).
При копрологическом исследовании выявлена кашицеобразная консистенция стула, наличие мыл (2+), мышечных волокон (1+) и крахмала (1+); жирные кислоты и нейтральный жир не обнаружены. Эти изменения (креаторея, амилорея, энтеральный тип стеатореи с преобладанием мыл или жирных кислот при отсутствии нейтрального жира) характерны для целиакии. От проведения биопсии слизистой кишечника мама девочки отказалась.
Ребенку выставлен клинический диагноз целиакии и назначена безглютеновая диета.
В течение 2-х последующих лет пациентка соблюдала безглютеновую диету. Несмотря на высокую приверженность лечению, использование флеш-мониторирования для контроля гликемии, целевые показатели углеводного обмена не были достигнуты: глюкоза крови в течение дня в пределах 4–15 ммоль/л, уровни НbА1с соответствовали декомпенсации заболевания (9,2–9,4 %). Отмечены низкие темпы физического развития. Девочка была госпитализирована в Республиканский эндокринологический центр для коррекции инсулинотерапии.
При лабораторном обследовании ОАК и БАК — без патологии.
По данным суточного мониторирования глюкозы: 6,2–12,8 ммоль/л. НbА1с — 8,3 %.
Гормонально: первичный гипотиреоз. Высокий титр антител к ТПО (766 Ед/л) свидетельствовал в пользу аутоиммунного поражения ЩЖ. ИФР-1 был ниже возрастной нормы — 47,43 нг/мл. При УЗИ ЩЖ отмечено увеличение объема по сравнению с возрастной нормой, изменения в паренхиме по типу тиреоидита. Рентгенограмма левой кисти: отставание костного возраста от паспортного, соответствует показателям 3 года 6 месяцев — 4 года.
При исследовании титров антител, ассоциированных с целиакией, отмечена положительная динамика показателей на фоне безглютеновой диеты.
Выставлен клинический диагноз: аутоиммунный полигландулярный синдром 3А типа; СД 1-го типа, стадия субкомпенсации; аутоиммунный тиреоидит, гипертрофический вариант, манифестный гипотиреоз; целиакия; задержка физического развития смешанного генеза.
Пациентке назначено заместительное лечение левотироксином в дозе 25 мкг (1,4 мкг/кг). Проведена коррекция схемы инсулинотерапии. Суммарная доза инсулина достигла 1,1 Ед/кг, что выше средних возрастных величин.
Справочно: согласно рекомендациям Международного общества диабета, доза инсулина у детей с СД 1-го типа допубертатного возраста составляет 0,7–1,0 Ед/кг. Высокая потребность в инсулине была обусловлена ростом инсулинорезистентности на фоне манифестного гипотиреоза и длительной декомпенсации углеводного обмена.
По данным мониторирования суточного профиля гликемии отмечена положительная динамика: снижение вариабельности и отсутствие гипогликемий. Девочка была выписана на амбулаторный этап в субкомпенсированном состоянии с рекомендациями продолжить прием левотироксина под контролем уровней ТТГ и Т4св, темпов физического развития, соблюдения безглютеновой диеты.
Источник: medvestnik.by